Pod mikroskopem: bardzo silne API i toksyczne ładunki

Dr William Sanders omawia trendy w rozwoju i produkcji wysoce silnych aktywnych składników farmaceutycznych (HPAPI) i toksycznych ładunków dla koniugatów przeciwciał z lekami (ADC).

W jaki sposób ostatnie zmiany w przemyśle farmaceutycznym wpłynęły na organizacje producentów kontraktowych (CMO), szczególnie w odniesieniu do HPAPI?

W ciągu ostatnich 15 lat nastąpiła znacząca zmiana w kierunku skoncentrowania się na lekach przeciwnowotworowych. W rezultacie udział HPAPI i ADC w odpowiednich rurociągach większości firm farmaceutycznych gwałtownie wzrósł. Ten wzrost w przygotowaniu klinicznym HPAPI i ADC zmienił wymagania stawiane producentom kontraktowym i zwiększył zapotrzebowanie na potężne możliwości obsługi. Rezultatem jest globalny niedobór zdolności produkcyjnych, dłuższy czas realizacji projektu i dłuższe opóźnienia w rozwoju kandydatów na leki w procesie klinicznym.

Zrozumienie w całej branży toksykologii bardzo silnych materiałów wzrosło wykładniczo wraz z rozwojem badań klinicznych. Pozyskanie i analiza szerszego spektrum danych toksykologicznych doprowadziło do bardziej rygorystycznego wyznaczania limitów narażenia i wdrożenia bardziej rygorystycznych praktyk higieny przemysłowej, których celem jest zwiększenie bezpieczeństwa pracowników. Połączenie większej liczby HPAPI, dokładniejszego zrozumienia toksyczności i ograniczonej zdolności radzenia sobie z silnymi związkami w branży CMO podkreśla ograniczenia CMO w spełnianiu oczekiwań swoich klientów farmaceutycznych w zakresie dostaw.

Jak w rezultacie zmienia się filozofia rozwoju procesu?

Sama chemia procesowa nie zmienia się ze względu na siłę działania badanych związków. Optymalizacja reakcji, ocena krytycznych parametrów procesu i badania odporności procesu są istotne niezależnie od siły działania związku. W większości przypadków komercyjne HPAPI i ADC wymagają stosunkowo niewielkich ilości API przy szczytowym zapotrzebowaniu. Rzeczywistość ta otwiera różnorodne techniki przetwarzania zwykle uważane za niekompatybilne (np. Oczyszczanie metodą chromatografii kolumnowej) z komercyjną produkcją bardziej tradycyjnych, słabszych API. Podczas gdy wymagania HPAPI dotyczące rozwoju chemicznego mogą być podobne lub nawet mniej restrykcyjne niż tradycyjne API, dokładne zrozumienie technik produkcji w systemie zamkniętym i technologii powstrzymywania jest niezbędne do produkcji HPAPI. Projekt obiektu, technologie izolacji i ogólne praktyki produkcyjne mogą być bardziej restrykcyjne w odniesieniu do procedur obsługi w porównaniu do tych stosowanych przy typowej produkcji API. Dokładne rozważenie przepływu materiałów i wyposażenia musi być integralną częścią fazy rozwoju i włączone do planu produkcji. Ponadto ciągła ocena nowych technologii i technik zabezpieczania w fazie rozwoju ma kluczowe znaczenie dla sukcesu.

Jakie kluczowe technologie są ważne w produkcji HPAPI?

Projektowanie izolatorów, projektowanie laboratoriów i praktyki zabezpieczania mają kluczowe znaczenie dla bezpiecznego wytwarzania HPAPI. Pod koniec XX wieku możliwości powstrzymywania były bardzo ograniczone w przemyśle CMO, a powszechnie stosowane praktyki w tym czasie zostały udoskonalone, tak aby zawierały związki w oparciu o ewoluujące oceny toksykologiczne. Ewolucja technologii i know-how radykalnie poprawiła bezpieczeństwo pracowników, ale wiąże się to z odpowiednim wzrostem kosztów projektowania, budowy i eksploatacji obiektu. Na początku XXI wieku tylko niewielka część SAFC firmy Merck ©® portfolio składało się z HPAPI lub toksycznych ładunków. Obecnie znaczna część SAFC firmy Merck ©® portfolio wymaga zabezpieczenia HPAPI. Tendencja ta ma szerokie zastosowanie w branży, co skutkuje znacznymi inwestycjami w modernizacje obiektów niezbędne dla producentów kontraktowych, którzy chcą konkurować w przestrzeni HPAPI. Podczas gdy adaptacja tradycyjnych technik przetwarzania w celu maksymalizacji hermetyzacji jest kluczowym celem w produkcji HPAPI, nowe technologie, takie jak produkcja ciągłego przepływu (CFM), są bardzo obiecujące, w których systemy zamknięte mogą być wykorzystywane do ulepszania tradycyjnych praktyk hermetyzacji. CFM jest bardzo atrakcyjny dla produkcji HPAPI i daje ogromne nadzieje
doświadczonych grup zajmujących się opracowywaniem procesów chemicznych i inżynierią w celu projektowania przyszłych procesów, które będą bezpieczniejsze i bardziej wydajne.

Jakie inne konsekwencje większej toksyczności i większego skupienia się na praktykach higieny przemysłowej są ważne do rozpoznania?

Najbardziej znaczącą implikacją jest to, że operacje jednostkowe HPAPI trwają dłużej. Wiele operacji w systemie zamkniętym jest restrykcyjnych i wydłuża wymagany czas w porównaniu do historycznych operacji jednostkowych. Ostatecznie może to prowadzić do droższych procesów produkcyjnych. Niezależnie od tego, bezpieczeństwo pracowników zawsze wymaga większej uwagi i uzasadnienia kosztów. Klienci z branży farmaceutycznej muszą być świadomi możliwości dłuższego czasu realizacji dla substancji leczniczej HPAPI i ładunków ADC. Ostatecznie obietnica tych nowych terapii, zwiększona skuteczność, bezpieczeństwo i lepsze wyniki leczenia przewyższa wszelkie dodatkowe wydatki związane z zapewnieniem bezpieczeństwa osobom, których zadaniem jest wytwarzanie najbardziej obiecujących leków przyszłości.

Dr William Sanders

Will jest dyrektorem ds. Rozwoju procesów w Millipore Sigma's Madison, WI SAFC® placówkę i był bezpośrednio zaangażowany w rozwój różnych komercyjnych małych cząsteczek HPAPI i toksycznych ładunków dla ADC. Z wykształcenia jest syntetycznym chemikiem organicznym i posiada tytuł doktora Uniwersytetu Wisconsin. Ma ponad 20-letnie doświadczenie w chemii medycznej i procesowej, z czego ostatnie 14 lat spędził w MilliporeSigma w Madison, WI i Gillingham w Wielkiej Brytanii. Jego obecne zainteresowania obejmują wdrażanie zautomatyzowanej platformy programistycznej, PAT oraz kompleksowych rozwiązań do zarządzania danymi w rozwoju procesów.